The Callisto Protocol se passa em Calisto, a lua morta de Júpiter, no ano de 2320, os jogadores controlando Jacob Lee, um detento na Prisão de Ferro Negro. Quando uma epidemia misteriosa instaura o caos na lua, Jacob deve enfrentar seus maiores medos para derrotar criaturas sanguinárias que o perseguem enquanto desvenda os segredos obscuros no centro da grandiosa Companhia Unida de Júpiter.
O game traz uma atmosfera de survivor horror, combinando atmosfera, tensão e brutalidade com momentos desesperadores e comoventes, os jogadores são imersos em uma história emocionante, onde terrores indescritíveis se espreitam em cada canto de um dos ambientes mais ameaçadores e solitários no universo.
